Метотрексат при болезни крона

Кишечник » Симптомы » Метотрексат при болезни крона

М етотрексат обеспечивает клиническое улучшение при хроническом активном течении болезни К рона

Translated, with permission of the American College of Physicians, from “Methotrexate improved symptoms in chronic active Crohn disease.” ACP J Club 1995;July-Aug.:9. Abstract of : Feagan B.G., Rochon J., Fedorak R.N. et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 1995;332:292-7.

Оценить эффективность метотрексата у пациентов с хроническим активным течением болезни Крона.

Рандомизированное, выполненное двойным слепым методом, плацебо-контролируемое исследование с наблюдением в течение 16 нед.

7 университетских медицинских центров в Северной Америке.

141 пациент (средний возраст 35 лет; 55% мужчины) с хроническим активным течением болезни Крона, получающие преднизон в течение ?3 мес в дозах ?12,5 мг/сут, с по крайней мере 1 неудачной попыткой его отмены. Критерии исключения: длительная терапия низкими дозами преднизона, критическое состояние, болезнь печени, нарушение функции почек, болезнь легких, генерализованная инфекция, беременность, злокачественное новообразование, злоупотребление алкоголем, гиперчувствительность к метотрексату, макроцитоз эритроцитов, превышение нормальной массы тела на 40%, сахарный диабет, необходимость приема нестероидных противовоспалительных средств, применение иммуносупрессивных средств в предшествующие 3 мес. Все пациенты были прослежены до окончания периода наблюдения.

Пациентам вводили в/м метотрексат 25 мг (группа метотрексата; n=94) или плацебо (группа плацебо; n=47) 1 раз в неделю в течение 16 нед. Кроме того, пациенты получали преднизон в дозе 20 мг/сут; если состояние не ухудшалось, дозу преднизона постепенно снижали в течение 10 нед вплоть до полной отмены.

Основные конечные точки (исходы)

Ремиссия и успешная отмена преднизона. Другие конечные точки: индексы активности болезни Крона; данные ответов на Вопросник по воспалительным заболеваниям кишечника; средняя концентрация орозомукоида в плазме.

Через 16 нед в группе метотрексата и в группе плацебо клиническая ремиссия наблюдалась в 37 случаях (39,4%) и в 9 случаях (19,1%), соответственно *. В группе метотрексата общая доза преднизона была меньше, чем в группе плацебо (р=0,026). Через 16 нед среднее значение индекса активности болезни Крона в группе метотрексата было ниже, чем в группе плацебо (162 и 204, соответственно; р=0,002). Через 4-16 нед в группе метотрексата отмечены более высокие показатели качества жизни и снижение уровня орозомукоида в плазме. В группе метотрексата из-за побочных эффектов прекратили лечение 16 пациентов (17%), в группе плацебо — 1 пациент (2%).

* Расчеты сделаны по материалам статьи.

Метотрексат улучшает клиническое течение и позволяет снизить дозу преднизона у пациентов с хроническим активным течением болезни Крона.

Источники финансирования: Medical Research Council of Canada; Crohn’s and Colitis Foundation of America through donations from the David and Minnie Berk Foundation; Crohn’s and Colitis Foundation of Canada.

Адрес для корреспонденции: Dr. B.G.Feagan, 6 of 12 Univ. Hosp., London, Ont. N6A 5A5, Canada. FAX 519-663-3232.

Комментарий

Доктор мед. наук И.Л.Халиф
Государственный научный центр колопроктологии МЗ РФ

Работа Feagan et al. впервые представляет рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности терапии метотрексатом у 141 больного с активной формой болезни Крона и отсутствием эффекта гормональной терапии. Еще в 1989 г. было показано, что в отличие от других иммуносупрессивных средств метотрексат оказывает положительное действие на течение болезни Крона уже через 10 нед [1]. Вероятно поэтому авторы выбрали срок наблюдения, равный 16 нед. Остается открытым вопрос о результатах еще более длительного наблюдения, что крайне актуально при болезни Крона. Не получен ответ и на вопрос о том, может ли метотрексат влиять на течение болезни Крона самостоятельно, без присоеди-нения его к гормональной терапии? И наконец, как долго сохранялась ремиссия у тех 37 больных (39,4%), у которых она наступила на фоне приема метотрексата? Известно и токсическое действие метотрексата, вызывающего целый ряд побочных эффектов. В данной работе они развились у 16 больных, что послужило причиной прекращения введения метотрексата.

Тем не менее, работа заслуживает пристального внимания клиницистов, участвующих в лечении этой трудноподдающейся терапии болезни.

Метотрексат

Метотрексат является действенным средством заслуги ремиссии и предотвращения рецидивов при заболевания Крона.45 Этот продукт применяется у пациентов с непереносимостью азатиоприна/6-MP, также при резистентности к терапии тиопуринами.5

Доза и эффективность30

Индукция ремиссии: 25 мг/нед в/м в течение 16 недель. Поддержание ремиссии: 15 мг/нед в/м.

Читайте также:  Признаки целиакии у взрослых

Описанный чуть повыше режим дозирования позволяет индуцировать ремиссию у 39% пациентов. У 65% из их удается достигнуть долгого эффекта.46 При внедрении продукта в более низких дозах, также при его пероральном приеме ремиссия не наступает. В рамках поддерживающей терапии многие пациенты предпочитают принимать продукт перорально.

Биодоступность метотрексата при его пероральном приеме у пациентов с заболеванием Крона варьируется в широких границах, потому в случаях, когда проводится пероральная поддерживающая терапия, состояние пациента следует кропотливо держать под контролем на предмет вероятного перехода заболевания в активную фазу.

Побочные явления30

• Рвота, диарея, тошнота, стоматит
• Токсическое действие на печень
• Гиперчувствительный пневмонит
• Токсическое действие на костный мозг

Метотрексат противопоказан при беременности.

Целесообразна последующая стратегия мониторинга:

• Печеночные пробы и общий анализ крови один раз в две недели в протяжении 2-ух месяцев, а потом каждомесячное исследование крови в протяжении 2-ух месяцев
• Рентгенография грудной клеточки, исследование газов крови и исследование функции легких при затруднениях дыхания без очевидных обстоятельств либо упрямом кашле

Инфликсимаб и адалимумаб27 47

Адалимумаб и инфликсимаб — препараты моноклональных антител к ФНО с сильным антивосполительным действием. При воспалительной заболевания кишечного тракта фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) играет важную роль в воспалительном процессе.

Адалимумаб и инфликсимаб идентичны в отношении эффективности и побочного деяния, но режим дозирования у их различный не считая того, адалимумаб в отличие от инфликсимаба может вводиться пациентом без помощи других.

Государственный институт здоровья и свойства мед помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence) советует использовать адалимумаб и инфликсимаб при заболевания Крона тяжеленной степени в активной стадии, устойчивой к стандартной терапии (включая иммунодепрессивную и/либо кортикостероидную терапию), также при непереносимости стандартной терапии и при наличии противопоказаний к ней.47

Инфликсимаб и адалимумаб целенаправлено использовать в последующих случаях48:

• При плохо поддающейся исцелению заболевания Крона с сужением просвета кишечного тракта,
• При стероидозависимых формах заболевания Крона,
• При плохо поддающихся исцелению свищевых формах заболевания Крона,
• При наличии системных проявлений заболевания Крона,
• При анкилозирующем спондилоартрите и сакроилеите,
• Гангренозная пиодермия
• При увеите на фоне заболевания Крона,
• При метастатической форме заболевания Крона.

Нарушения, связанные с выработкой антител к продукту антител к ФНО (для противодействия таким состояниям сразу вводится азатиоприн либо метотрексат):

• Острая инфузионная реакция,
• Замедленная инфузионная реакция (сывороточноподобная реакция),
• Утрата эффективности терапии.

Другие побочные явления

Зараза: маленькое увеличение частоты появления оппортунистических зараз отмечается у пациентов, сразу принимающих иммунодепрессанты.

Реактивация туберкулеза: до терапии проводится скрининг пациентов: производится рентгенография грудной клеточки, кожная туберкулиновая проба

Злокачественная опухоль: при применении препаратов антител к ФНО для исцеления заболевания Крона завышенный риск малигнизации не выявлен, но он был выявлен при проведении таковой терапии у пациентов с ревматоидным артритом — механизм деяния этих препаратов такой, что их не следует использовать при наличии злокачественного процесса.

Болезнь Крона с сужением просвета кишечного тракта: у 44% пациентов, у каких был зафиксирован исходный полезный эффект терапии инфликсимабом, наблюдалась ремиссия через 30 недель после начала терапии на фоне приема поддерживающих доз инфликсимаба, тогда как в группе, принимавшей плацебо, ремиссия наблюдалась у 21% пациентов.49 Индукционная терапия адалимумабом (160 мг/80 мг) позволила достигнуть ремиссии через четыре недели у 36% пациентов — соответственный итог в группе, принимавшей плацебо, составил 12% (P 6 месяцев) вероятен спонтанный разрыв ахиллова сухожилия. При приеме метронидазола может появляться дозозависимая необратимая периферическая невропатия. Оба антибиотика лучше не принимать подольше 3-х месяцев при появлении каких-то признаков ненужных явлений прием антибиотика следует закончить.

Целебное питание60 61

Имеются данные о том, что полное энтеральное питание (с введением питательной консистенции через рот либо назогастральный зонд), также пищевые добавки для перорального приема индуцировали ремиссию у 53-80% пациентов с заболеванием Крона в активной стадии. Возможно, больший эффект дают питательные консистенции с низким содержанием длинноцепочечных триглицеридов.62 Но в сравнительных исследовательских работах не удалось показать различия меж элементными и стандартными полимерными растворами в отношении возможности индуцировать ремиссию. Механизм деяния целебного питания в этом случае неясен, но подразумевается, что в нем играет важную роль пищеварительная микробиота.

Читайте также:  Слизь белая в кале при беременности

При заболевания Крона предназначение энтерального питания может быть целенаправлено в последующих случаях:

• При резистентных к терапии формах заболевания — в качестве дополнения к основной терапии
• При выраженных побочных реакциях на кортикостероиды, иммунодепрессанты, также инфликсимаб
• В качестве кандидатуры кортикостероидной либо иммунодепрессивной терапии — у пациентов, желающих начать исцеление с других видов терапии.

Недочеты энтерального питания:

• Ранешние рецидивы заболевания после прекращения терапии
• Соблюдение режима терапии в большей степени взрослыми пациентами
• Наименьший эффект по сопоставлению с кортикостероидной терапией (согласно данным исследовательских работ обо всех нездоровых, которым были назначены эти виды терапии);
• Относительно высочайшая цена.

Болезнь Крона, часть I: Систематизация, клиника >>>Болезнь Крона, часть II: Диагностика >>> Болезнь Крона, часть III: Исцеление (кортикостероиды, тиопурины) >>>Болезнь Крона, часть IV: Исцеление (метотрексат, биология, лекарства) >>>

Болезнь Крона, часть V: Исцеление (поддержание ремиссии, хирургическое исцеление) >>>

В предыдущей статье мы начали говорить о лечение болезни Крона и обсудили применение аминосалицилатов, кортикостероидов и тиопуринов при этом недуге. Сегодня мы продолжаем наш разговор о терапии данного заболевания.

Препараты, содержащие метотрексат

Препараты, содержащие метотрексат, является эффективными средствами достижения ремиссии и предотвращения рецидивов при болезни Крона. Они применяются у пациентов с непереносимостью средства, содержащего азатиоприн/6-MP, а также при резистентности к терапии тиопуринами.

Эффективность

Применение препаратов, содержащих метотрексат, внутримышечно позволяет индуцировать ремиссию у 39% пациентов. У 65% из них удается достичь длительного эффекта. При введении лекарства в более низких дозах, а также при его приеме в форме таблеток ремиссия не наступает. В рамках поддерживающей терапии многие пациенты предпочитают принимать препарат в таблетках.

Биодоступность препарата, содержащего метотрексат, при его пероральном приеме у пациентов с болезнью Крона варьируется в широких пределах, поэтому в случаях, когда проводится таблетированная поддерживающая терапия, состояние пациента следует тщательно контролировать на предмет возможного перехода заболевания в активную фазу.

Побочные явления

При приеме препаратов, содержащих метотрексат возникают следующие побочные явления:

• рвота, диарея, тошнота, стоматит;
• токсическое действие на печень;
• гиперчувствительный пневмонит;
• токсическое действие на костный мозг.

Метотрексат противопоказан при беременности.

Мониторинг в процессе лечения

• Печеночные пробы и общий анализ крови 1 раз в 2 недели на протяжении 2 месяцев, а затем ежемесячное исследование крови на протяжении 2 месяцев.
• Рентгенография грудной клетки, определение газов крови и исследование функции легких при затруднениях дыхания без явных причин или упорном кашле.

Средства, содержащие инфликсимаб и адалимумаб

Средства, содержащие адалимумаб и инфликсимаб, — препараты моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО) с сильным противовоспалительным действием. При воспалительной болезни кишечника ФНО-альфа играет важную роль в воспалительном процессе.

Препараты, содержащие адалимумаб и инфликсимаб, схожи в отношении эффективности и побочных эффектов, но режим дозирования у них разный. Кроме того, средства, содержащие адалимумаб, в отличие от препаратов, содержащих инфликсимаб, могут вводиться пациентом самостоятельно.

Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence) рекомендует применять средства, содержащие адалимумаб и инфликсимаб, при болезни Крона тяжелой степени в активной стадии, устойчивой к стандартному лечению (включая иммунодепрессивную и/или кортикостероидную терапию), а также при непереносимости стандартной терапии и при наличии противопоказаний к ней.

Препараты, содержащие инфликсимаб и адалимумаб, целесообразно применять при:

• плохо поддающейся лечению болезни Крона с сужением просвета кишечника;
• стероидозависимых формах болезни Крона;
• плохо поддающихся лечению свищевых формах болезни Крона;
• наличии системных проявлений болезни Крона;
• анкилозирующем спондилоартрите и сакроилеите;
• гангренозной пиодермии;
• при увеите на фоне болезни Крона;
• при метастатической форме болезни Крона.

Побочные явления

Нарушения, связанные с выработкой антител к препарату антител к ФНО (для противодействия таким состояниям одновременно вводится средство, содержащее азатиоприн или метотрексат):

• острая инфузионная реакция;
• замедленная инфузионная реакция (сывороточноподобная реакция);
• утрата эффективности терапии.

Также могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

• Инфекция: небольшое повышение частоты возникновения оппортунистических инфекций отмечается у пациентов, одновременно принимающих иммунодепрессанты.
• Реактивация туберкулеза: перед началом терапии проводится скрининг пациентов (выполняется рентгенография грудной клетки, кожная туберкулиновая проба).
• Злокачественная опухоль: при применении препаратов антител к ФНО для лечения болезни Крона повышенный риск малигнизации не выявлен, однако он был установлен при проведении такой терапии у пациентов с ревматоидным артритом — механизм действия этих препаратов таков, что их не следует использовать при наличии злокачественного процесса.

Читайте также:  Лекарство от поноса у взрослого мгновенного действия

Эффективность

Болезнь Крона с сужением просвета кишечника: у 44% пациентов, у которых был зафиксирован начальный положительный эффект терапии препаратом, содержащим инфликсимаб, наблюдалась ремиссия через 30 недель после начала лечения на фоне приема поддерживающих доз инфликсимаба, тогда как в группе, принимавшей плацебо, ремиссия наблюдалась у 21% пациентов. Индукционная терапия средством, содержащим адалимумаб позволила достичь ремиссии через 4 недели у 36% пациентов — соответствующий результат в группе, принимавшей плацебо, составил 12%.

Свищевые формы болезни Крона: в исследовании ACCENT II полный ответ на терапию препаратом, содержащим инфликсимаб, наблюдался у 36% пациентов, получавших лекарство, тогда как в группе, принимавшей плацебо, соответствующий результат составил 19%.

Гангренозная пиодермия: в плацебо-контролируемом исследовании положительный эффект приема препарата, содержащего инфликсимаб был зафиксирован у 46% пациентов, соответствующий результат в группе, принимавшей плацебо, составил 6% .

Наилучшие результаты достигаются в следующих случаях:

• при повышенном уровне C-реактивного белка;
• при поражении только толстой кишки;
• при отсутствии стеноза.

Поддерживающая терапия препаратом антител к ФНО обеспечивает следующее:

• снижение частоты осложнений;
• снижение частоты случаев госпитализации;
• снижение частоты хирургических вмешательств.

Увеличивается количество данных, свидетельствующих о том, что препараты антител к ФНО изменяют клиническое течение болезни Крона. В последнее время в исследованиях большое внимание уделяется применению таких лекарств на ранних стадиях этого заболевания.

Беременность и лактация

Прием препаратов, содержащих инфликсимаб и адалимумаб, по-видимому, не представляет опасности при беременности — повышенный риск пороков развития плода не выявлен. Прием средства, содержащего инфликсимаб, можно прервать в третьем триместре беременности, поскольку в этот период он способен проходить через плаценту. Препарат, вероятно, не представляет опасности для здоровья младенца при кормлении грудью, однако данных о том, попадает ли он в материнское молоко, имеется мало, а отдаленные последствия его приема в период кормления грудью неизвестны. В связи с этим, вероятно, предпочтительнее рекомендовать отказ от грудного вскармливания во время приема этого препарата.

Антибиотики

Препараты, содержащие метронидазол или ципрофлоксацин, эффективны при поражении при болезни Крона перианальной области, а также в качестве средств первого ряда. Помимо этого, выявлено, что они дают некоторый эффект при болезни Крона с сужением просвета кишечника в активной стадии. Терапия средствами, содержащими метронидазол, позволяет уменьшить вероятность рецидива заболевания после операции.

Побочные явления

При продолжительном приеме препаратов, содержащих ципрофлоксацин (>6 месяцев), возможен спонтанный разрыв ахиллова сухожилия. При приеме средств, содержащих метронидазол, может возникать дозозависимая необратимая периферическая невропатия. Оба антибиотика желательно не принимать дольше 3 месяцев, при возникновении каких-либо признаков нежелательных явлений прием лекарства следует прекратить.

Лечебное питание

Есть данные о том, что полное энтеральное питание (с введением питательной смеси через рот или назогастральный зонд), а также пищевые добавки для перорального приема индуцировали ремиссию у 53-80% пациентов с болезнью Крона в активной стадии. Вероятно, наибольший эффект дают питательные смеси с низким содержанием длинноцепочечных триглицеридов. Однако в сравнительных исследованиях не удалось продемонстрировать различия между элементными и стандартными полимерными смесями в отношении способности индуцировать ремиссию. Механизм действия лечебного питания в данном случае неясен, однако предполагается, что в нем играет важную роль кишечная микрофлора.

При болезни Крона назначение энтерального питания может быть целесообразно в следующих случаях:

• при резистентных к терапии формах заболевания — в качестве дополнения к основной терапии;
• при выраженных побочных реакциях на кортикостероиды, иммунодепрессанты, а также средства, содержащие инфликсимаб;
• в качестве альтернативы кортикостероидной или иммунодепрессивной терапии — у пациентов, желающих начать лечение с других видов терапии.

Недостатки энтерального питания:

• ранние рецидивы заболевания после прекращения терапии;
• соблюдение режима терапии преимущественно взрослыми пациентами;
• меньший эффект по сравнению с кортикостероидной терапией (согласно данным исследований обо всех больных, которым были назначены эти виды терапии);
• относительно высокая стоимость.

Со списком литературы можно ознакомиться здесь.